크리글러-나자르 증후군: 고빌리루빈 혈증이 뇌에 미치는 영향

크리글러-나자르 증후군이란? — UGT1A1 유전자 돌연변이와 빌리루빈 대사

 

**크리글러-나자르 증후군(Crigler-Najjar Syndrome, CNS)**은 체내 빌리루빈을 정상적으로 처리하지 못해 발생하는 희귀한 유전성 고빌리루빈혈증 질환입니다. 이 질환은 **간에서 빌리루빈을 수용성으로 전환해 배출하는 데 필수적인 효소인 UDP-glucuronosyltransferase(UGT1A1)**의 유전자에 돌연변이가 생겨 효소 활성이 극도로 낮거나 완전히 결핍된 상태를 말합니다.

빌리루빈은 적혈구 파괴 후 생성되는 헤모글로빈의 대사산물로, 간에서 포합(conjugation) 과정을 거쳐 담즙으로 배설됩니다. 하지만 UGT1A1 유전자에 결함이 있는 경우 이 포합 과정이 이루어지지 않아, 간접 빌리루빈(비포합형 빌리루빈)이 혈액 내에 축적되며, 이것이 고농도로 유지될 경우 **중추신경계에 독성을 미칠 수 있는 핵황달(kernicterus)**로 이어지게 됩니다.

CNS는 유전양상상 상염색체 열성 질환이며, 증상의 중증도에 따라 다음과 같이 두 가지 유형으로 나뉩니다:

-1형(CNS type I): 효소 활성이 완전 결여된 상태. 광선치료가 유일한 생명 유지 방법이며, 간이식이 필요할 수 있음

-2형(CNS type II, Arias syndrome): 일부 효소 기능이 유지되며, 약물(phenobarbital) 반응이 있음

이 질환은 신생아기 또는 영아기 초기에 지속적인 황달로 처음 발견되며, 이후 빌리루빈 수치가 비정상적으로 높게 유지되는 경우 반드시 유전자 검사와 대사 질환 감별이 필요합니다.

고빌리루빈혈증이 뇌에 미치는 신경학적 영향

 

빌리루빈은 지질 친화성 물질로 혈액-뇌 장벽(BBB)을 쉽게 통과할 수 있으며, 특히 신생아는 BBB가 미성숙하기 때문에 비포합형 빌리루빈이 뇌 조직에 침투해 신경세포에 독성 작용을 일으킬 가능성이 높습니다. 이로 인해 발생하는 대표적인 신경학적 손상이 바로 **핵황달(kernicterus)**입니다.

핵황달은 고농도의 빌리루빈이 뇌의 특정 부위, 특히 기저핵(basal ganglia)과 소뇌(cerebellum)에 축적되어 발생하는 중추신경계 질환으로, 다음과 같은 증상들이 나타납니다:

-근긴장 이상(dystonia)

-운동 발달 지연 또는 마비

-청각 손실

-지능 저하 또는 발달장애

-구강근육 및 삼킴 장애

이러한 신경학적 증상은 보통 생후 수개월 내에 나타나며, 적절한 관리가 이루어지지 않으면 영구적인 후유증으로 이어질 수 있습니다. 특히 CNS 1형 환자에서 이러한 위험이 매우 높으며, 빌리루빈 수치가 20mg/dL 이상으로 유지될 경우 핵황달의 가능성이 급격히 증가합니다.

또한 일부 연구에서는 빌리루빈의 축적이 신경세포막과 미토콘드리아 기능을 억제하고, 산화 스트레스를 유발하며, 뉴런의 사멸(apoptosis)을 촉진하는 분자기전을 가지고 있음이 확인되었습니다. 이는 단순한 ‘색소 축적’ 이상으로, 신경세포의 생존 환경 자체를 파괴하는 독성 작용임을 의미합니다.

따라서 고빌리루빈혈증의 조기 인식과 관리, 그리고 뇌 손상 방지를 위한 적극적인 대응은 CNS 환자의 예후를 결정하는 가장 핵심적인 요소입니다.

진단 전략과 유전적 확진 과정

크리글러-나자르 증후군은 임상 증상만으로는 다른 고빌리루빈 질환들과의 감별이 어려우므로, 정확한 진단을 위해 다음과 같은 단계별 접근이 필요합니다.

혈청 빌리루빈 검사

간접 빌리루빈이 주로 상승

간 기능 검사 정상, 용혈 소견 없음

생후 수개월 이후에도 황달 지속 시 고빌리루빈혈증 질환 의심

효소 활성 측정 (간 조직 생검 포함)

UGT1A1 효소 활성 측정으로 1형과 2형 구분 가능

그러나 생검이 필요하므로 실제 임상에서는 유전자 검사 선호

유전자 분석 (UGT1A1 sequencing)

정확한 돌연변이 위치 확인 가능

가족 내 보인자 여부, 향후 유전상담과 임신 전 진단 가능성 확보

약물 반응 검사 (Phenobarbital test)

2형 환자의 경우 phenobarbital 투여 시 빌리루빈 수치 감소

반응이 없으면 1형으로 판단

감별 진단이 필요한 질환군은 다음과 같습니다:

Gilbert 증후군: 경미한 빌리루빈 상승, 대부분 무증상

Rotor 증후군, Dubin-Johnson 증후군: 직접 빌리루빈 이상 동반

용혈성 빈혈 또는 ABO 불일치 신생아 황달

이처럼 정확한 유전자 진단은 치료 방향 결정뿐 아니라 가족 전체의 유전정보 기반 질병 관리에도 핵심적인 역할을 하며, 특히 형제 간 유사 발현 가능성이 있을 경우 사전 대응에 유리합니다.

치료 전략과 예후 개선을 위한 최신 접근

크리글러-나자르 증후군의 치료는 질환의 유형에 따라 완전히 다르게 접근됩니다. 1형 환자의 경우, 간 효소 기능이 전혀 없기 때문에 자연적인 빌리루빈 대사가 불가능하며, 평생 **집중적인 광선치료(phototherapy)**가 필요합니다. 이는 피부 아래로 파란 파장의 빛을 쪼여 빌리루빈을 광산물로 분해하는 방식입니다.

하지만 광선치료는 다음과 같은 한계가 존재합니다:

하루 수시간 이상의 지속 필요

장기 치료 시 피부 손상, 탈수, 광과민 반응 등 부작용

성장하면서 피부면적에 비해 빛의 효과 감소 → 치료 효율 저하

따라서 장기적인 해결책으로 간이식이 고려됩니다. 간이식은 정상 UGT1A1 효소를 가진 기증자의 간을 이식함으로써, 정상적인 빌리루빈 대사 경로를 회복할 수 있으며, 핵황달 위험을 원천 차단할 수 있습니다. 실제로 CNS 1형 환자 중 일부는 청소년기 또는 성인기 초반에 간이식으로 장기 생존과 정상 생활을 영위하고 있습니다.

최근에는 유전자 치료 연구도 활발히 진행되고 있습니다. 특히 AAV 벡터 기반의 유전자 대체 치료는 CNS 1형 모델에서 실험적 성공을 보여주었으며, 향후 임상시험이 본격화되면 간이식 없이도 유전자 수준의 치료가 가능할 것으로 기대됩니다.

이외에도 CNS 2형의 경우 phenobarbital 투약과 고단백 식이, 스트레스 회피를 통해 간접 빌리루빈 상승을 억제할 수 있으며, 정기적인 빌리루빈 수치 모니터링과 청각 검사, 신경학적 평가를 통해 후유증 예방에 집중하는 관리 전략이 유효합니다.