희귀 유전자 변이 분류 체계: VUS, 병리성, 양성의 경계

유전자 변이 분류의 중요성 — 임상 판단의 출발점

 

유전자 분석 기술이 비약적으로 발전하면서, NGS(차세대염기서열분석)를 통한 유전자 변이 정보는 진료 현장에서 점점 더 자주 활용되고 있습니다. 하지만 유전 정보를 수집하는 것만큼 중요한 것은 '해석'입니다. 특히 희귀질환의 경우, 진단과 치료 여부를 결정짓는 열쇠는 유전자 변이의 임상적 의미를 어떻게 분류하느냐에 달려 있습니다.

이를 위해 미국의 ACMG(미국의학유전학회)와 AMP(분자병리학회)는 2015년에 유전자 변이의 임상적 해석을 위한 가이드라인을 제시하였고, 이는 오늘날 전 세계에서 널리 사용되고 있습니다. 해당 가이드라인에 따르면, 유전자 변이는 다음의 다섯 가지 분류 체계로 나누어집니다:

-병리성(Pathogenic)

-병리성 가능성 있음(Likely pathogenic)

-의미불명 변이(Variant of Uncertain Significance, VUS)

-양성 가능성 있음(Likely benign)

-양성(Benign)

이 중에서 특히 VUS는 해석과 대응에서 가장 혼란스러운 범주입니다. 환자나 보호자 입장에서 '의미를 알 수 없다'는 해석은 심리적 불안을 야기하며, 의료진 입장에서도 임상적 의사결정을 유보할 수밖에 없는 애매한 결과로 이어질 수 있습니다.

따라서 유전자 변이 분류 체계는 단순한 명명 방식이 아니라, 임상적 판단, 재생산 선택, 유전상담의 방향성까지 결정짓는 핵심 체계이며, 이 체계에 대한 정확한 이해와 활용이 절실히 필요합니다.

병리성 변이(Pathogenic)와 양성 변이(Benign)의 특징

병리성(Pathogenic) 변이란, 해당 유전자 변이가 직접적으로 질병을 유발하는 충분한 과학적 근거가 입증된 경우를 말합니다. 예를 들어 BRCA1 유전자의 특정 nonsense 변이는 유방암과 난소암 위험을 명확히 증가시키는 것으로 확인되었고, 다수의 환자 집단에서 반복적으로 발견되며 기능적 연구 결과에서도 명확한 손실이 입증되었습니다.

병리성으로 분류되기 위해서는 다음과 같은 기준을 충족해야 합니다:

=**기능 상실(loss-of-function)**을 유도하는 nonsense, frameshift, splicing 변이

=동일 유전자 변이에 대한 여러 환자 사례 보고

=가족 내 공동 유전(co-segregation) 확인

=기능적 in vitro 실험 결과의 병리성 입증

=인구 유전자 데이터베이스(예: gnomAD)에서의 극히 낮은 빈도 또는 미발견

반대로, 양성(Benign) 변이는 질병 발생과 무관하거나, 충분한 과학적 데이터로 비병리성임이 입증된 경우를 말합니다. 이 변이들은 대개 다음의 특징을 가집니다:

=일반 인구에서의 높은 빈도 (예: 5% 이상)

=기능에 영향이 없는 동의적 변이(synonymous variants)

=여러 집단에서 질병과 무관하게 확인

=보존되지 않은(non-conserved) 유전자 영역에 존재

이처럼 병리성과 양성은 비교적 명확하게 구분되는 경우가 많지만, 문제는 이 사이의 회색지대, 즉 '의미불명 변이(VUS)'입니다. 여기에 속하는 유전자 변이는 현대 유전의학의 가장 도전적인 영역 중 하나입니다.

VUS(Variant of Uncertain Significance)란 무엇인가?

**VUS(Variant of Uncertain Significance)**는 말 그대로 해당 유전자 변이가 질병을 유발하는지 여부를 현재의 과학적, 임상적 지식으로는 확실하게 판단할 수 없는 상태를 의미합니다. 이 범주는 유전자 분석의 폭이 넓어질수록 폭발적으로 증가하고 있으며, 전체 유전자 검사 결과 중 20~30%가량이 VUS로 분류되기도 합니다.

VUS는 주로 다음과 같은 경우에 해당합니다:

-드물게 관찰되며 기능적 실험이 수행되지 않은 missense 변이

-가족력이나 표현형과 명확히 일치하지 않는 경우

-보존된 영역이지만 병리적 보고가 없는 경우

-인실리코(in silico) 예측 결과가 상충되거나 중립적인 경우

이러한 변이는 현재의 기술로는 병리성을 입증하거나 배제할 수 없으므로, 진료상에서는 중립적으로 취급되며, 이 변이만으로는 질병을 진단하거나 유전자 상담의 주요 근거로 사용할 수 없습니다.

그러나 환자 입장에서는 "병이 있다"도, "없다"도 아닌 이 중간 해석이 매우 불안정한 정보로 다가올 수 있습니다. 따라서 의료진은 변이에 대한 설명뿐 아니라, 해석 불가능한 변이에 대해 신중한 안내와 장기적 관찰 전략을 함께 제공해야 합니다.

 

VUS를 병리성 또는 양성으로 재분류하는 기준

VUS로 분류된 유전자 변이가 시간이 지나며 새로운 데이터가 축적될 경우, **병리성 또는 양성으로 ‘재분류(reclassification)’**될 수 있습니다. 이는 유전의학의 동적 특성이며, 실제로 많은 VUS가 수년 후 명확한 분류를 갖게 됩니다.

VUS의 재분류에는 다음과 같은 증거들이 중요한 역할을 합니다:

-가족 내 공동 유전(Co-segregation analysis): 해당 변이가 질병을 가진 가족 구성원에게만 나타난다면 병리성일 가능성이 높아짐

-추가 환자 사례 보고: 유사한 표현형을 가진 환자에게 동일 변이가 반복 발견될 경우

-기능적 실험 결과: 단백질 발현, 효소 활성, 세포 기능 실험 등에서 기능 결손이 입증될 경우

-보존된 유전자 영역 및 변이 영향 예측 소프트웨어(PolyPhen, SIFT 등)의 일치된 평가

-국제 유전자 변이 데이터 공유 플랫폼(ClinVar, LOVD 등)의 평가 등급 변화

실제로 한국에서도 최근 수년 간 여러 개의 VUS가 환자군 및 가족군 추적 연구, 동물 모델 분석, 다기관 공동 연구를 통해 병리성으로 재분류되었으며, 이는 진단 및 치료 방향에 큰 변화를 가져오는 결정적 계기가 되었습니다.

이처럼 VUS는 고정된 판단이 아니라, 과학의 축적과 환자 데이터 공유를 통해 재해석될 수 있는 가능성의 영역임을 의료진과 환자 모두가 이해해야 합니다.

유전상담과 데이터 기반 진료의 융합 필요성

 

유전자 변이의 임상적 해석은 단순히 기술적인 작업을 넘어, 환자와 가족의 삶과 선택에 중대한 영향을 미치는 커뮤니케이션의 문제입니다. 특히 VUS와 같은 불확실한 해석 결과를 전달할 때는 전문적인 유전상담자의 역할이 절대적으로 중요합니다.

의료 현장에서는 다음과 같은 노력이 병행되어야 합니다:

-전문 유전상담 인력 양성 및 배치

-VUS 대응을 위한 표준화된 설명 자료 제공

-정기적 변이 해석 업데이트 시스템 도입

-환자 데이터의 보호와 함께, ClinVar 등 국제 DB에 적극적인 증례 공유

또한 의료진 역시 유전자 검사 결과를 해석하고 환자에게 설명할 수 있는 기초적인 유전정보 교육을 지속해서 받을 필요가 있으며, 병원 내에서 유전질환 다학제 협의체의 운영이 중요합니다.

마지막으로, 환자와 보호자는 VUS 결과를 ‘보류된 판단’으로 인식하고, 임상적 변화가 있을 경우 재분석이 필요함을 인지해야 합니다. 이는 단순한 결과 전달을 넘어, 의료와 환자가 함께 만들어가는 ‘유전 정보 해석의 공동 책임’ 구조로 이어집니다.